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2018-10-21 15:44 来源:中原网

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心脏病、乳腺癌和基因有多大关系?一种新方法能给你的患病风险精确打分

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 黄琨 ? 2018-10-21 11:06:48 来源:前瞻网 E1496G0
李豪告诉河南商报记者:电竞酒店并没有大家想象中那么赚钱,不是暴利行业。

基因

660万——这是卡西瑞桑(Sekar Kathiresan)在计算一个人患冠状动脉疾病的风险时所观察到的人类基因组点数。他发现,在这些选择的点位上,不同人DNA字母差异的组合,可以用来辅助预测一个人是否会死于这种世界范围内的主要致命疾病。所有人都在猜测,DNA里面的C、T和G到底对应些什么。卡西瑞桑则断定:“你可以根据从这些生下来就固定不变的东西,划分出不同人的心脏病发作轨迹。”

身为波士顿麻省总医院遗传学家的卡西瑞桑,并不是唯一一个统计DNA异常变异数的人,但他开发的多基因风险评分是寻找常见疾病遗传因素最前沿的方法之一。在过去20年里,研究人员一直在努力解释心脏病、糖尿病和精神分裂症等疾病的遗传性。多基因风险评分将基因组上数千万个点位的微小(有时是无穷小的)影响加在一起,创造了一类迄今为止最强大的基因诊断方法。

这一方法的成功得益于大量资源丰富的队列研究和大型数据存储库,比如英国生物银行,它收集了数十万人的大量健康信息和DNA数据,并且最近宣布向外界开放这些信息。过去1年发表的一些研究,通过综合这些来源的信息、分析100多万参与者的数据,增强了科学家探测微小影响的能力。

支持者说,多基因评分可能是基因组医学的下一个重大进展,但这种方法引起了相当大的争论。一些研究从伦理方面对如何打分提出了质疑,还有批评者担心,人们在解读测试中出现的复杂、有时模棱两可的信息时会产生问题。由于测试的主要生物物种缺乏种族和地理多样性,目前的基因筛选工具可能只对数据库中所代表的种群具有预测能力。

英国牛津大学遗传学家麦卡锡(Mark McCarthy)说:“大多数人都希望对此进行一场正式的辩论,因为这引发了各种逻辑、社会和伦理问题。”不过即便如此,多基因评分的概念仍在迅速流行起来,且至少有1家美国公司已经开始向消费者提供多基因评分。

澳大利亚昆士兰大学遗传学家维斯切尔(Peter Visscher)对这一趋势持乐观态度,但仍对进展的速度感到惊讶。他表示:“我完全相信,这将比我们想象的要快。”

风险计算

当研究人员在本世纪初描绘了第一份简单的人类基因组时,许多人预计这将掀开一场医学革命的序幕。遗传学家开始从基因上,对某人患病而另一个人没有寻求解释,方法很简单:将一组病人与正常人进行比较,并寻找他们DNA的差异。这种变异通常以DNA -字母交换的形式出现,称为单核苷酸多态性或SNP。如果患有某种疾病的人在某一特定位置有T而其他人有C,这表明SNP在某种程度上与疾病有关。

这些被称为全基因组关联研究(GWAS)的方法很快流行起来。但经过多年的探索,科学家们仍只能解释一部分常见疾病的遗传风险。加州拉霍亚斯克里普斯研究所遗传学家托卡曼尼(Ali Torkamani)说,事实证明,患病条件中的大多数与SNP的联系,比科学家们最初预期的要多得多,要找出哪个点的关联性最强很麻烦。

更糟糕的是,大多数变异的风险都非常低——只有在调查大量人群时才可察觉。英国欣克斯顿欧洲生物信息学研究所主任伯尼(Ewan Birney)表示:“我们并没有像一些人天真地认为的那样,拥有可以提高预测水平的样本量。”到2007年,遗传学家们开始担心他们所谓的“遗传缺失”。很明显,这些条件中的许多都有遗传成分,但GWAS并没有捕捉到太多。

幸好,事情正在向好的方向发展。卡西瑞桑说,由于可以访问大量的数据集,加上数据分析技术的进步,科学家们在计算微小风险方面做得越来越好。

他在8月1日提供了一个典型例子,那就是他的用来生成660万SNP分数的技术。他和他的团队先是从2015年的元分析中提取了数据,该分析综合了48个GWAS,其中包括61000名冠心病患者和12万名对照组。然后,他们在英国生物银行29万人数据库上试验了他们的多基因预测因子,结果显示,得分最高的一部分人,比其他人群罹患该疾病的数量高出数倍。例如,在2.3万人中,得分最高的人群有7%的人患有冠状动脉疾病,而剩下的人群中这一比例为2.7%。该研究小组还对其他4种疾病进行了类似的分析,包括炎症性肠病和乳腺癌,每次都确定了一组得分特别高的人。

基因

(图片来源于《自然》)

这篇论文受到了多位研究人员的赞扬,多基因风险评分在理论上已经可以用于临床。卡西瑞桑说,用分数识别高危人群的能力与现有的医学风险评估方法是一致的。“本质上,你是认识到了冠状动脉疾病个新的危险因素。”

当然,他的研究在登上头条的同时,也引发了一些争议,主要原因还是这个风险评分系统包含的变量太多了。约翰霍普金斯布隆伯格公共卫生学院生物统计学家查特基(Nilanjan Chatterjee)认为,660万个SNP中,实际上只有一小部分和预测真正相关。大多数变量的风险很小,甚至可以忽略不计,但是在系统中,它们还是被赋予了一定权重。

虽然从学术角度看,是否包含这些影响微小的变异并不重要,但有一些人担心,加入数以百万计没有任何作用的变量,可能会削弱公众对分数的信任。埃默里大学流行病学家詹森(Cecile Janssens)说,她对这项研究并不感兴趣。她担心的一个问题是,用于计算最终分数的几百万变量并没有显著提高结果可信度,相比之下,只有74个SNP与疾病联系最紧密。如果这些分数要用于临床,她说,“分数的可信度也很重要。”

具体施用

除了有卡西瑞桑这样主要研究遗传风险的人,还有不少人在研究多基因评分如何补充现有的风险评估。2013年,赫尔辛基大学统计遗传学家李帕第(Samuli Ripatti)发现,将多基因风险评分与冠状动脉疾病的传统风险因素(如高体重指数和高血压)相结合,可以提高疾病预测的准确度。李帕第说,这种能力是多基因风险评分的最大优点。

除了研究中主要提到的心脏病,遗传风险评分还可以改善乳腺癌等疾病的筛查机制。在美国,目前医学人员建议女性从50岁开始接受乳房x光检查,但如果能在年龄更小时确定某些风险,她们可能会从早期筛查中获益。在2016年,查特基开发了一个乳腺癌模型,该模型既包含了传统的风险因素,也包含了从大约90个SNP中计算的多基因评分。根据这些分数,他预测,在40岁的女性中,有16%的人的风险与50岁的平均风险相当——这表明她们可以从40岁就应该接受检查。这个团队现在正在其他数据集上测试它的模型,并使用更多的SNP,看看这些预测是否成立。

基因

(英国生物银行的基因样本,图片来源于《自然》)

与此同时,位于犹他州盐湖城的个性化医药公司Myriad Genetics已经开始在给女性用户的分析结果中加入乳腺癌的多基因风险评分。在有乳腺癌家族遗传史的女性中,只有约10%存在与疾病有关的有害单基因突变,对剩下的90%,公司会返回一个分数,告诉他们,根据多基因组合风险、历史和生活方式等因素,她们患乳腺癌的可能性。Myriad首席科学官兰奇伯里(Jerry Lanchbury)说,这种评分方式的其中一个优点,是它可以为每个人提供一个结果。虽然目前的重点是识别高风险的女性,但在未来,这些分数也能被用于分辨那些风险低于平均水平的人,这些人就不必再进行那么多次乳房x光检查。“我们即将进入一个可以为每个人提供精确医疗结果的世界,” 兰奇伯里说。

数据为先

关于多基因评分,最普遍存在的一种抱怨是,它抛弃了生物学而倾向于统计学,使其在药物开发上无所作为。但是,这些研究可以为深入研究个体变异、研究它们影响哪些基因以及可能导致疾病的机制提供一个起点。

这种手段的最大意义在于,它理清了哪些变异实际上产生了某种特定的特性或疾病,哪些只是凑数的。与一种疾病相关的SNP不一定是它的病因;它可能只是意味着,这种变异往往和与之直接相关的基因组的另一部分一起遗传。例如,按照卡西瑞桑估计,他发现的660万个SNP中只有6000个与冠状动脉疾病有因果关系。麦卡锡说,随着样本量的增大,分离这些变异变得越来越容易。

还有很大一部分基因风险是目前的研究无法解释的。李帕第估计,许多常见疾病的30-50%的风险是遗传的,其余大部分是由环境因素决定的。但是遗传缺失的问题仍然存在,根据经验,GWAS目前可能占患病遗传风险的三分之一到三分之二。托卡玛尼说,随着样本量的增加,研究人员可能会发现更多的变异对风险的影响,尽管其影响力在递减。“在某种程度上,你将不再从额外的遗传风险因素中获得太多的效用,”他说。更多的遗传风险可能需要通过全基因组测序得到。目前,GWAS的研究主要使用的是只对部分基因组进行测序的阵列,但随着全基因组测序变得更便宜、更广泛,一些不太常见的变体也可能被找到。

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